“在發(fā)達國家，慢性腎臟病的發(fā)病率在持續(xù)上升，而人們還不了解這一現(xiàn)象的原因。慢性腎臟病已經(jīng)成為影響健康的主要因素之一，”文章*作者，C.S. Mott兒童醫(yī)院兒科和人類遺傳學教授Friedhelm Hildebrandt說。

通過外顯子測序，Hildebrandt及其同事在斑馬魚疾病模型中研究了神纖維化和腎消耗病nephronophthisis，檢測到了慢性腎病CKD的一個新致病基因FAN1。研究人員在斑馬魚疾病模型中敲除fan1，引起DNA損傷應答升高、凋亡現(xiàn)象和類似腎消耗癥的腎囊腫。

研究結果顯示，此前認為與慢性腎病并不相關的DNA損傷應答DDR其實也是該疾病的一個致病機制。“DNA損傷是各種化學物質一起作用的結果，了解基因毒性物質在慢性腎病中的作用可能很重要，”Hildebrandt說。

FAN1蛋白具有核酸酶活性，在范可尼貧血癥DNA損傷應答DDR的通路中能對DNA鏈間交聯(lián)ICL進行修復。研究人員發(fā)現(xiàn)FAN1（范可尼貧血相關核酸酶1）的突變會在慢性腎病患者中引發(fā)巨核間質腎病KIN（karyomegalic interstitial nephritis）。

研究人員發(fā)現(xiàn)攜帶FAN1突變個體的細胞對ICL誘導劑絲裂霉素C敏感，但與范可尼貧血癥患者的細胞不同，這種細胞在二氧環(huán)丁烷處理后不會發(fā)生染色體斷裂或細胞周期阻滯。野生型FAN1細胞對ICL誘導劑不敏感，但cDNA攜帶FAN1突變的KIN患者細胞對ICL誘導劑敏感。研究人員在在斑馬魚中敲除fan1基因，導致DNA損傷應答增加，引發(fā)了凋亡現(xiàn)象和腎囊腫。

“我們的研究發(fā)現(xiàn)，對環(huán)境中的基因毒性物質敏感，和DNA修復不足，是腎纖維化和CKD的新致病機制，”Hildebrandt說。