了解低卡路里攝取延緩衰老的機(jī)制可能*改變我們治療年齡相關(guān)性疾病的方式。這樣的治療其中一個潛在的關(guān)鍵環(huán)節(jié)就是改善了干細(xì)胞的局部環(huán)境。

在許多動物中降低卡路里的攝取，在不造成營養(yǎng)不良的情況下，可以延長壽命及促進(jìn)健康老齡化。盡管這些效應(yīng)背后的機(jī)制仍然尚待確定，卡路里限制有可能，至少部分程度上通過維持干細(xì)胞功能而發(fā)揮了作用。在一期（6月28）的《自然》（Nature）以及近期的《細(xì)胞干細(xì)胞》（Cell Stem Cell）雜志上，分別來自麻省總醫(yī)院和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Yilmaz等與哈佛大學(xué)干細(xì)胞研究所的Cerletti等闡明了卡路里限制如何能夠影響成年小鼠長壽與健康的機(jī)制。盡管一篇論文聚焦的是腸組織，另一篇是肌肉，但兩篇文章均得出了相同的結(jié)論：卡路里限制對于干細(xì)胞功能的有利影響均是通過改變干細(xì)胞細(xì)胞微環(huán)境而介導(dǎo)。

卡路里限制的一個核心作用因子就是蛋白質(zhì)mTOR。在與其他蛋白結(jié)合后，mTOR形成了兩種復(fù)合物稱為mTORC1 和mTORC2。mTORC1復(fù)合物在調(diào)控多種細(xì)胞功能，包括mRNA翻譯成蛋白質(zhì)、線粒體活性和自噬的信號通路中起作用?？防锵拗埔种屏薽TORC1的活性，在酵母、線蟲、果蠅和小鼠中實(shí)驗(yàn)性抑制mTORC1信號均可導(dǎo)致壽命延長。mTORC1抑制劑雷帕霉素（Rapamycin）也可促進(jìn)包括中年小鼠在內(nèi)的幾種生物體長壽。這些研究發(fā)現(xiàn)使得研究人員猜測雷帕霉素有可能模擬了卡路里限制，減慢人類年齡相關(guān)疾病的進(jìn)展。

在Nature文章中，Yilmaz等提供了令人信服的證據(jù)表明卡路里限制維持腸道干細(xì)胞（ISCs）是mTORC1信號減少的直接結(jié)果。有趣的是，腸道干細(xì)胞中的mTORC1信號似乎并非是zui重要的。相反，飲食干預(yù)抑制了鄰近的特化細(xì)胞潘氏細(xì)胞（Paneth cell）中的mTORC1信號；這導(dǎo)致了局部微環(huán)境改變，改善了腸道干細(xì)胞功能，促使腸道干細(xì)胞與潘氏細(xì)胞的數(shù)量均增加。

當(dāng)作者們分別將從卡路里限制的動物和非限制動物處獲得腸道干細(xì)胞與潘氏細(xì)胞一起培養(yǎng)時，發(fā)現(xiàn)卡路里限制的動物的腸道干細(xì)胞更有可能形成類器官（一種包含干細(xì)胞和腸上皮組織其他典型細(xì)胞類型的“小型”器官）。研究人員進(jìn)一步證實(shí)mTORC1介導(dǎo)的對Bst1基因（編碼一種促骨髓細(xì)胞增殖蛋白）的調(diào)控是這些效應(yīng)的必要條件。此外，卡路里限制還促進(jìn)了潘氏細(xì)胞中Bst1的表達(dá)。

采用相似的方法，Cerletti等發(fā)現(xiàn)卡路里限制提高了年輕小鼠和老齡小鼠骨骼肌干細(xì)胞的數(shù)量和再生潛力。相比于對照組小鼠，接受三個月卡路里限制飲食的小鼠每個肌纖維均有更多的骨骼肌干細(xì)胞。并且，治療小鼠的骨骼肌干細(xì)胞在移植到未處理的動物損傷肌肉中后增強(qiáng)了再生能力。因此，卡路里限制似乎至少直接對骨骼肌干細(xì)胞功能施加了一些影響。這樣的效應(yīng)可能是通過改變線粒體活性介導(dǎo)。線粒體利用氧來生成能量，作者們觀察到來自卡路里限制小鼠的骨骼肌干細(xì)胞具有更多的線粒體和更高的耗氧率。

兩者合計(jì)，兩項(xiàng)研究表明在多個組織中維持和促進(jìn)了干細(xì)胞功能是卡路里限制延緩衰老侵蝕的途徑之一。這些研究還表明短期卡路里限制或禁食，或是利用諸如雷帕霉素等化合物靶向mTORC1，都可能增強(qiáng)干細(xì)胞治療的效應(yīng)。

兩項(xiàng)新研究均強(qiáng)調(diào)了干細(xì)胞微環(huán)境在干細(xì)胞對卡路里限制反應(yīng)中起至關(guān)重要的作用。并且支持這一假說即適當(dāng)?shù)卣{(diào)控mTORC1信號有可能對于衰老過程中維持干細(xì)胞功能至關(guān)重要。

與Yilmaz和同事們對腸道干細(xì)胞觀察的結(jié)果相似，卡路里限制還通過促進(jìn)了更有利的干細(xì)胞環(huán)境間接地影響了骨骼肌干細(xì)胞的功能。將來自對照小鼠的骨骼肌干細(xì)胞移植到卡路里限制的小鼠體內(nèi)時顯示出增強(qiáng)的肌肉移植證實(shí)了這一點(diǎn)。Cerletti等認(rèn)為炎癥抑制（卡路里限制的一個標(biāo)志）有可能是使骨骼肌干細(xì)胞能夠有效再生損傷組織的關(guān)鍵。盡管作者們沒有測試這一假說，mTORC1（*調(diào)節(jié)炎癥）活性減少還可能是卡路里限制后骨骼肌干細(xì)胞功能增強(qiáng)的基礎(chǔ)。